Físico-Farmácia | Campo de Arroz

quinta-feira, 30 julho, 2009

Difusão numa matriz monolítica – Droga dissolvida em carreador polimérico

Filed under: Equações diferenciais, Farmacocinética, Físico-Farmácia, Tecnologia Farmacêutica — Campo de Arroz @ 18:31

Uma matriz monolítica é a forma mais simples e mais barata de controlar a liberação de fármacos. Para fabricá-la, um polímero ou outro material é homogeneamente distribuído com a droga por mistura da droga com o material polimérico. Os interstícios controlam a liberação da droga. O grau do controle da difusão da droga pela matriz é determinado pelas propriedades do polímero e do fármaco.

Ou a droga está totalmente dissolvida no polímero ou dispersa como partículas sólidas na matriz. A última condição prevalece quando a concentração da droga é muito maior que sua solubilidade no polímero. A cinética de liberação nestes dois estados é diferente.

Aqui será descrita a liberação para o caso da droga dissolvida na matriz. Quando a matriz entra em contato com o solvente, a droga começa a se difundir para fora dos interstícios da estrutura polimérica. A expressão matemática que rege a difusão pela matriz é uma equação diferencial parcial, a segunda lei de Fick:

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=D\nabla^{2}C$

Iremos analisar uma situação em que a matriz polimérica seja esférica. Em coordenadas esféricas, esta expressão é modificada para:

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=\frac{1}{r^{2}}\left\{\frac{\partial}{\partial r}\left(Dr^{2}\frac{\partial C}{\partial r}\right)+\frac{1}{sen\theta}\frac{\partial}{\partial \theta}\left(Dsen\theta\frac{\partial C}{\partial \theta}\right)+\frac{D}{sen^{2}\theta}\frac{\partial^{2}C}{\partial\phi^{2}}\right\}$

Considerado a difusão como radial, a equação se reduz a:

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=\frac{D}{r^{2}}\left\{\frac{\partial}{\partial r}\left(r^{2}\frac{\partial C}{\partial r}\right)\right\}=D\left\{\frac{\partial^{2} C}{\partial r^{2}}+\frac{2}{r}\frac{\partial C}{\partial r}\right\}$ (1)

onde D é o coeficiente de difusão, C é a concentração da droga e r é a distância do centro da esfera.

Podemos então determinar as condições iniciais e de fronteira. Ao colocar a forma farmacêutica em contato com a água, a concentração da droga na superfície da esfera é zero, enquanto que a concentração dentro da esfera é única para todos os pontos. Se a esfera tem raio a, segue que:

$C(a,t)=0$ , $t>0$ (2)

$C(r,0)=C_{0}$ , $0\le r < a$ (3)

Podemos resolver este problema por separação de variáveis. Podemos primeiro fazer uma substituição que facilitará a resolução:

$u=Cr$ (4)

Perceba que:

$\displaystyle\frac{\partial u}{\partial t} = r\frac{\partial C}{\partial t}$

Isolando $\partial C/\partial t$ ,

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=\frac{1}{r}\frac{\partial u}{\partial t}$ (5)

Perceba também que:

$\displaystyle\frac{\partial^{2} u}{\partial r^{2}} = r\frac{\partial^{2} C}{\partial r^{2}}+2\frac{\partial C}{\partial r}$

Assim:

$\displaystyle\frac{\partial^{2} C}{\partial r^{2}}+\frac{2}{r}\frac{\partial C}{\partial r}=\frac{1}{r}\frac{\partial^{2} u}{\partial r^{2}}$ (6)

Substituindo (5) em (6) em (1), assim como (2) e (3) em (4), chegamos ao PVIF (cuja EDP é análoga a conhecida equação do calor em uma dimensão):

$\displaystyle\frac{\partial u}{\partial t}=D\frac{\partial^{2} u}{\partial r^{2}}$ (7)

$u(0,t)=u(a,t)=0$ , $t>0$ ( 8 )

$u(r,0)=rC_{0}$ , $0<r<a$ (9)

Podemos resolver por separação de variáveis:

$u(r,t)=A(r)B(t)$ (10)

Substituindo (10) em (7):

$A(r)B'(t)=DA''(r)B(t)$

$\displaystyle\frac{B'(t)}{DB(t)}=\frac{A''(r)}{A(r)}=\sigma$

Chegamos, então, a duas EDO’s com as condições determinadas por (8) e (9)

$A''(r)-\sigma A(r)=0$ (11)

$A(0)=A(a)=0$ (12)

$B'(t)-\sigma DB(t)=0$ (13)

Se multiplicarmos a equação (11) por A(r) e fizermos uma integração de 0 a a:

$\int_{0}^{a} A''(r)A(r)dr-\sigma\int_{0}^{a} A^{2}(r)dr=0$

Usando integração por partes na primeira integral:

$(A'(r)A(r))|_{r=0}^{r=a}-\int_{0}^{a} A'(r)^{2}dr-\sigma\int_{0}^{a} A^{2}(r)dr=0$

Chegamos a conclusão que só temos autofunções para autovalores $\sigma\le 0$ :

$\displaystyle\sigma=-\frac{\int_{0}^{a} A'(r)^{2}dr}{\int_{0}^{a} A^{2}(r)dr}$

Se $\sigma=0$ , $A''(r)=0$ e, pelas condições em (11), não há autofunções.

Se $\sigma <0$ ,

$A(r)=K_{1}\cos(\sqrt{-\sigma}r)+K_{2}sen(\sqrt{-\sigma}r)$

Pela condição $A(0)=0$ , $K_{1}=0$

Pela condição $A(a)=0$ , $K_{2}sen(a\sqrt{-\sigma})=0$ , que só produz autofunções para:

$a\sqrt{-\sigma}=n\pi$

e, portanto:

$\displaystyle\sigma=-\left(\frac{n\pi}{a}\right)^{2}$ , $n=1,2,3,...$ (14)

$\displaystyle A_{n}(r)=sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)$ (15)

Substituindo (14) em (13):

$\displaystyle B'(t)+\left(\frac{n\pi}{a}\right)^{2}DB(t)=0$

Logo, $\displaystyle B_{n}(t)=\alpha_{n} e^{\displaystyle -\frac{n^{2}\pi^{2} D}{a^{2}} t}$ (16)

Através de (10), (15) e (16), e pelo princípio da superposição, chegamos à solução geral:

$\displaystyle u(r,t)=\sum_{n=1}^{\infty}\alpha_{n} e^{\displaystyle-\frac{n^{2}\pi^{2} D}{a^{2}} t}sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)$ (17)

Falta agora, determinar os coeficientes $\alpha_{n}$ . Usaremos a condição (9)

$\displaystyle u(r,0)=\sum_{n=1}^{\infty}\alpha_{n} sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right) = rC_{0}$

Assim,

$\displaystyle\alpha_{n}=\frac{2C_{0}}{a}\int_{0}^{a}r sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)dr=-\frac{2C_{0}a^{2}\cos(n\pi)}{na\pi}=-\frac{2C_{0}a(-1)^{n}}{n\pi}$ (18)

E, finalmente, usando (4), (17) e (18):

$\displaystyle C(r,t)=-\frac{2C_{0}a}{r\pi}\sum_{n=1}^{\infty}\frac{(-1)^{n}}{n} e^{\displaystyle-\frac{n^{2}\pi^{2} D}{a^{2}} t}sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)$

Referências:

C.-J Kim. Controlled release dosage form design. Technomic, Lancaster PA, 2000, 301 pp.

J. Crank. The mathematics of diffusion, Second Edition, Claremdon Press, Oxford, 1975.

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