Diferentemente de muitos ligantes que possuem um alvo (receptor) na membrana, os hormônios lipofílicos têm a capacidade de atravessar a membrana plasmática e se ligar a receptores no interior das células. Estes receptores pertencem à superfamília dos receptores nucleares, um conjunto de fatores de transcrição. Esta superfamília compreende os receptores nucleares hormonais (NHRs) e os receptores nucleares órfãos. Os NHRs tiveram seus ligantes identificados. Já os receptores órfãos não tiveram seus ligantes conhecidos na época da identificação do receptor.
Os PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptor) são NHRs. Eles exercem diversos efeitos no metabolismo de gordura e carboidratos. Segue uma animação mostrando como agem estes receptores.
Primeiro vai a descrição da animação:
1) Um PPAR encontra-se ligado ao DNA. Perceba que há um co-repressor ligado a este receptor.
2) O receptor RXR (Retinoid X Receptor) liga-se ao PPAR, formando um heterodímero.
3) O reconhecimento de um ligante pelo heterodímero faz com que o co-repressor seja desligado do complexo.
4) Uma mudança conformacional leva ao recrutamento de um co-ativador.
5) Assim, ocorre a transcrição de genes específicos.
O receptor RXR não está presente apenas na situação acima ilustrada. Ele também forma heterodímeros com vários outros receptores nucleares.
A eritropoietina (EPO) é uma citocina (uma proteína sinalizadora usada na comunicação celular) que regula a eritropoiese (produção de eritrócitos – glóbulos vermelhos do sangue). Os eritrócitos são células sangüíneas responsáveis pelo transporte de oxigênio para os tecidos. A EPO é naturalmente produzida pelos rins.
Usada normalmente para o tratamento de anemia, a EPO é usada por ciclistas, esquiadores, corredores de longa distância e outros atletas de resistência como uma forma de doping. Como o uso de EPO aumenta a produção de eritrócitos, mais oxigênio chega aos músculos, aumentando a performance dos atletas.
Como é o mecanismo de ação da EPO? Um vídeo muito interessante do you tube que está logo abaixo e descreve este mecanismo. Aí vai uma descrição:
1)A EPO liga-se a um receptor de uma célula precursora. Este receptor dimeriza-se e se liga à proteína cinase JAK (Janus kinase).
2) Esta ligação faz com que resíduos de tirosina do receptor sejam fosforilados pela JAK.
3)O domínio SH2 do STAT5 liga-se às fosfo-tirosinas do receptor. Os STATs (signal transducers and activators of transcription) constituem uma famíla de fatores de transcrição. Esta ligação STAT5-receptor permite que o STAT5 seja fosforilada pela JAK.
4)O STAT5 fosforilado forma homodímeros e vai para o núcleo.
5)No núcleo, o STAT5 causa a transcrição de genes relacionados à maturação de eritrócitos.
Mas você acha que já acabou? Ainda tem mais coisas… Existe um segundo mecanismo que afeta a expressão gênica. Acompanhe:
1)A proteína JAK ativada permite que uma proteína chamada Grb2 se ligue aos resíduos de tirosina fosforilados do receptor. Grb2 liga-se pelo seu domínio SH2.
2)Após se ligar ao receptor, a Grb2 liga-se, através de seu domínio SH3, a uma região rica em resíduos de prolina da proteína SOS.
3)SOS então catalisa a troca de GDP por GTP na proteína RAS (uma proteína G, mas diferente daquelas acopladas a receptores).
4)A proteína RAS, após estar ativada, liga-se a Raf-1 e a ativa. Raf-1 é uma proteína cinase da família MAPKKK (MAP kinase kinase kinase). MAP = mitogen-activated protein.
5)A proteína Raf-1 fosforila a proteína MEK, ativando esta. MEK é uma proteína cinase da família MAPKK (MAP kinase kinase).
6)MEK fosforila a proteína cinase ERK, da famíla MAPK (MAP kinase)
7)ERK fosforilada vai ao núcleo e fosforila a proteína Elk1, um fator de transcrição.
8 )A Elk1 modula a transcrição de genes específicos.
Uma ilustração destes mecanismos pode ser encontrada em:
O interessante é que esta mesma cascata MAPK ocorre na sinalização da insulina. A diferença é que Grb2 não se liga ao receptor, mas ao IRS1 fosforilado (IRS = Substrato do receptor de insulina). Quem fosforila o IRS1 é o próprio receptor de insulina, que apresenta a atividade de tirosina cinase. Esta atividade enzimática decorre da ativação do receptor pela insulina.
Digamos que uma pessoa esteja andando tranqüilamente na rua e de repente veja um tripod destruindo a cidade. A reação natural desta pessoa é correr desesperadamente na direção oposta a do tripod. Mas pera aí, para ela correr, ela precisa de energia nos músculos. E para gerar energia no tecido muscular ela precisa de glicose. Então, o organismo precisa mobilizar glicose ao sangue, para que depois chegue às células musculares.
Bem, durante situações de estresse (como o caso acima do tripod), o organismo passa por uma série de adaptações fisiológicas. Uma destas adaptações, é a liberação de adrenalina pela medula das glândulas adrenais (também chamadas supra-renais). Essa liberação ocorre em resposta a um estímulo do sistema nervoso simpático, o responsável por coordenar ações em situações de estresse. E impressionantemente, esta liberação de adrenalina vai fazer com que glicose vá para o sangue.
Para entender isto, nada melhor que uma animação do you tube. Aí vai a sinopse da bela curta-metragem que você está prestes a assistir:
1) A liberação da adrenalina (epinephrine) no sangue faz com que ela chegue às células do fígado (liver);
2) As moléculas de adrenalina se ligam à proteínas na membrana das células. Estas proteínas são chamadas de receptores. No nosso caso, estamos lidando com o receptor β-adrenérgico;
3) O receptor β-adrenérgico passa, então, por uma mudança conformacional (uma mudança na sua estrutura tridimensional). Isto faz com que o receptor se associe com uma proteína trimérica (de 3 subunidades). Esta proteína se chama Proteína G (guanine nucleotide-binding protein) e suas subunidades são denominadas α, β e γ.
4) Antes de se associar com o receptor, a proteína G estava inativa e ligada a uma molécula de GDP (guanosina difosfato). Ao se associar com o receptor, uma molécula de GTP (guanosina trifosfato) substitui a molécula de GDP, o que ativa a proteína G.
5) O complexo (subunidade α da proteína G)-(GTP) desprende-se das subunidades β e γ e ativa a enzima adenilato ciclase. Esta enzima converte ATP (Adenosina trifosfato) em cAMP (Adenosina monofosfato cíclico). O cAMP é denominado segundo mensageiro.
6) Moléculas de cAMP ligam-se à moléculas de proteínas tetraméricas (de 4 subunidades) denominadas PKA (Proteína Cinase A). A PKA possui duas subunidades R e 2 subunidades C (catalíticas). As moléculas de cAMP ligam-se às subunidades R, fazendo com que as subunidades C se dissociem. (R2.C2 + 2cAMP->R2.cAMP2 + 2C)
7) As subunidades catalíticas da PKA (C) fosforilam o fator de transcrição CREB (cAMP response element-binding)
8 ) Após ser fosforilado, CREB liga-se à região CRE do DNA (cAMP response elements). A proteína CBP (CREB bound protein) liga-se a CREB, permitindo a transcrição e tradução de genes específicos.
9) Produzem-se, então, enzimas que promovem a gliconeogênese, processo no qual glicose é produzida a partir de compostos que não são carboidratos.
Epa, mas a ação da adrenalina não para por aí não! Os hepatócitos possuem outro mecanismo de liberação de mais glicose! Acompanhe:
1) O PKA ativo catalisa a fosforilação da fosforilase b cinase, ativando-a.
2) A fosforilase b cinase catalisa a fosforilação da glicogênio fosforilase b, tranformando esta em glicogênio fosforilase a.
3) A “glicogênio fosforilase a”permite a geração de moléculas de glicose 1-fosfato a partir do glicogênio hepático. Após vários passos, glicose é gerada e liberada para o sangue.
Campo de Arroz 