dezembro | 2008 | Campo de Arroz

sexta-feira, 26 dezembro, 2008

Administração Intravenosa em bolus – Modelo de 2 compartimentos

Filed under: Equações diferenciais, Farmacocinética, Farmacologia — Campo de Arroz @ 22:56

http://campodearroz.com/blog/equacoes-diferenciais/administracao-intravenosa-em-bolus-modelo-de-2-compartimentos

Considerações para o uso deste modelo

Modelo de 2 compartimentos:

A droga no sangue não se equilibra rapidamente com tecidos extravasculares;
Há dois compartimentos: um central e um periférico (tecidual). O central representa o sangue e tecidos com alta perfusão. O periférico representa os tecidos em que a droga se equilibra mais devagar.

Administração em bolus:

Droga é administrada de uma vez no compartimento central (injeção intravenosa rápida);

Eliminação e transferência entre compartimentos:

Tanto a eliminação quanto a transferência entre compartimentos são processos de primeira ordem

Equação Concentração x Tempo

Administração IV em bolus – 2 compartimentos

A modelagem segue o seguinte princípio:

Taxa de variação da concentração da droga no compartimento = Taxa de entrada da droga – Taxa de saída da droga

Para o compartimento 1, assume-se que a taxa de entrada é diretamente proporcional a concentração da droga no compartimento 2, sendo $k_{21}$ a constante de proporcionalidade.

Taxa de entrada da droga (1) = $k_{21}C_{t}$

Ainda para o compartimento 1, assume-se que a taxa de saída é diretamente proporcional a concentração da droga no compartimento 1. Entretanto, temos duas formas de saída:

Taxa de saída da droga (1) = $k_{12}C_{p}+k C_{p}$

Para o compartimento 2, fazemos de forma análoga ao que fizemos para o compartimento 1:

Taxa de entrada da droga (2) = $k_{12}C_{p}$
Taxa de saída da droga (2) = $k_{21}C_{t}$

Observe que a taxa de variação da concentração da droga em relação ao tempo para um compartimento é dada por $\displaystyle\frac{dC}{dt}$ . A modelagem para o problema em questão gera, então, um sistema de duas equações diferenciais:

$\displaystyle\frac{dC_{p}}{dt}=k_{21}C_{t}-(k_{12}C_{p}+k C_{p})$ (1)
$\displaystyle\frac{dC_{t}}{dt}=k_{12}C_{p}-k_{21}C_{t}$ (2)

Um caminho para a resolução deste sistema é o uso da transformada de Laplace. Comecemos pela equação (1):

$\displaystyle\mathcal L\left\{\frac{dC_{p}}{dt}\right\}=\mathcal L \{k_{21}C_{t}\}-\mathcal L\{k_{12}C_{p}+k C_{p}\}$
$s\mathcal L \{C_{p}\}-C_{p_{0}}=k_{21}\mathcal L\{C_{t}\}-(k_{12}+k)\mathcal L\{C_{p}\}$
$\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}=k_{21}\mathcal L \{C_{t}\}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{t}\}=\frac{\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}}{k_{21}}$ (3)

Apliquemos, então, a transformada de Laplace à equação (2):

$\displaystyle\mathcal L\left\{\frac{dC_{t}}{dt}\right\}=\mathcal L\{k_{12}C_{p}\}-\mathcal L\{k_{21}C_{t}\}$
$s\mathcal L\{C_{t}\}-0=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}-k_{21}\mathcal L\{C_{t}\}$
$\mathcal L\{C_{t}\}(s+k_{21})=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}$ (4)

Substituindo (3) em (4):

$\displaystyle\frac{\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}}{k_{21}}(s+k_{21})=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}$
$(\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}})(s+k_{21})=k_{12}k_{21}\mathcal L\{C_{p}\}$
$\mathcal L \{C_{p}\}((s+k_{12}+k )(s+k_{21})-k_{12}k_{21})=C_{p_{0}}(s+k_{21})$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{((s+k_{12}+k )(s+k_{21})-k_{12}k_{21})}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{s^{2}+(k+k_{12}+k_{21})s+kk_{21}}$ (5)

Para auxiliar a resolução, fazem-se as seguintes considerações:

$a+b=k+k_{12}+k_{21}$
$ab=kk_{21}$

Logo, voltando em (5):

$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{s^{2}+(a+b)s+ab}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}$

É possível, desta forma, usar o método das frações parciais:

$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{x}{(s+a)}+\frac{y}{(s+b)}$ (6)
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{x(s+b)+y(s+a)}{(s+a)(s+b)}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{s(x+y)+xb+ya}{(s+a)(s+b)}$

Portanto, temos que:

$x+y=C_{p_{0}}$ (7)
$xb+ya=C_{p_{0}}k_{21}$ (8)

Isolando y em (7):

$y=C_{p_{0}}-x$ (9)

Substituindo (9) em (8):

$xb+(C_{p_{0}}-x)a=C_{p_{0}}k_{21}$
$\displaystyle x=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}$ (10)

Substituindo (10) em (9):

$\displaystyle y=C_{p_{0}}-\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}$
$\displaystyle y=\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}$ (11)

Substituindo (10) e (11) em (6):

$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}}{(s+a)}+\frac{\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}}{(s+b)}$

Finalmente, consegue-se aplicar a transformada inversa:

$\displaystyle\mathcal L^{-1}\{\mathcal L \{C_{p}\}\}=\mathcal L^{-1}\left\{\frac{\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}}{(s+a)}\right\}+\mathcal L^{-1}\left\{\frac{\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}}{(s+b)}\right\}$
$\displaystyle C_{p}=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}e^{-at}+\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}e^{-bt}$

De uma forma mais simplificada:

$\displaystyle A=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}$
$\displaystyle B=\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}$

E finalmente:

$C_{p}=Ae^{-at}+Be^{-bt}$

Referência: Leon Shargel, Susanna Wu-Pong, Andrew B.C. Yu. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 5th edition, 2005.

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quinta-feira, 25 dezembro, 2008

Administração Intravenosa em bolus – Modelo de um compartimento

Filed under: Equações diferenciais, Farmacocinética, Farmacologia — Campo de Arroz @ 18:02

Considerações para o uso deste modelo

Modelo de um compartimento:

Corpo age como um compartimento único;

Pode ser usado nas situações em que a droga no sangue se equilibra rapidamente com tecidos extravasculares;

Administração em bolus:

Droga é administrada de uma vez no compartimento (injeção intravenosa rápida);

Processo de Eliminação:

A eliminação da droga é um processo de primeira ordem

Equação Concentração x Tempo

Adm IV em bolus

O modelo compartimental para esta situação leva a seguinte equação diferencial de primeira ordem:

$\frac{dC_{p}}{dt}=-kC_{p}$

onde $C_{p}$ é a concentração plasmática do fármaco e k é a constante de eliminação.

A equação pode ser resolvida por integração direta, por ser uma equação diferencial separável:

$\frac{dC_{p}}{C_{p}}=-kdt$

Quando o tempo varia de 0 a t, $C_{p}$ varia de $C_{p_{0}}$ a $C_{p}$ , onde $C_{p_{0}}$ é a concentração do fármaco no tempo t=0. Logo,

$\int_{C_{p_{0}}}^{C_{p}} \frac{dC_{p}}{C_{p}}=\int_{0}^{t}- k dt$

$(ln|Cp|)]_{C_{p}=C_{p_{0}}}^{C_{p}=C_{p}}=(-kt)]_{t=0}^{t=t}$

$ln(C_{p})-ln(C_{p_{0}})=-kt$

$ln \left({\frac{C_{p}}{C_{p_{0}}}}\right) = -kt$

$\frac{C_{p}}{C_{p_{0}}}=e^{-kt}$

$C_{p}=C_{p_{0}}e^{-kt}$ (1)

Determinação de parâmetros farmacocinéticos

1) A partir de dados de concentração plasmática

1.1) Determinação de k

A idéia é transformar a equação (1) em uma equação linear. Para isto, calculamos o logaritmo natural de ambos os lados da equação:

$ln(C_{p})=ln(C_{p_{0}}e^{-kt})$

$ln(C_{p})=ln(C_{p_{0}})-kt$

Vendo $ln(C_{p})$ como a variável dependente e t como a variável independente, a equação acima é uma equação do tipo $y=\alpha + \beta x$ , sendo $\alpha = ln(C_{p_{0}})$ e $\beta = -k$ . A partir de dados experimentais, os valores $\alpha$ e $\beta$ podem ser determinados com o ajuste dos dados ln(concentração)-tempo a uma reta pelo método dos mínimos quadrados. O valor de k segue imediatamente, pois