Equações diferenciais | Campo de Arroz

sábado, 19 janeiro, 2013

Microeconomia – Elasticidade preço da demanda constante

Filed under: Economia, Equações diferenciais, Microeconomia — Campo de Arroz @ 18:31

A elasticidade preço da demanda é um conceito importante ao estudar a teoria do consumidor. Ela é definida por: em que Q representa a quantidade de um bem e P o preço (ou seja, as variáveis que são confrontadas em … Continue lendo →

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quinta-feira, 30 julho, 2009

Difusão numa matriz monolítica – Droga dissolvida em carreador polimérico

Filed under: Equações diferenciais, Farmacocinética, Físico-Farmácia, Tecnologia Farmacêutica — Campo de Arroz @ 18:31

Uma matriz monolítica é a forma mais simples e mais barata de controlar a liberação de fármacos. Para fabricá-la, um polímero ou outro material é homogeneamente distribuído com a droga por mistura da droga com o material polimérico. Os interstícios controlam a liberação da droga. O grau do controle da difusão da droga pela matriz é determinado pelas propriedades do polímero e do fármaco.

Ou a droga está totalmente dissolvida no polímero ou dispersa como partículas sólidas na matriz. A última condição prevalece quando a concentração da droga é muito maior que sua solubilidade no polímero. A cinética de liberação nestes dois estados é diferente.

Aqui será descrita a liberação para o caso da droga dissolvida na matriz. Quando a matriz entra em contato com o solvente, a droga começa a se difundir para fora dos interstícios da estrutura polimérica. A expressão matemática que rege a difusão pela matriz é uma equação diferencial parcial, a segunda lei de Fick:

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=D\nabla^{2}C$

Iremos analisar uma situação em que a matriz polimérica seja esférica. Em coordenadas esféricas, esta expressão é modificada para:

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=\frac{1}{r^{2}}\left\{\frac{\partial}{\partial r}\left(Dr^{2}\frac{\partial C}{\partial r}\right)+\frac{1}{sen\theta}\frac{\partial}{\partial \theta}\left(Dsen\theta\frac{\partial C}{\partial \theta}\right)+\frac{D}{sen^{2}\theta}\frac{\partial^{2}C}{\partial\phi^{2}}\right\}$

Considerado a difusão como radial, a equação se reduz a:

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=\frac{D}{r^{2}}\left\{\frac{\partial}{\partial r}\left(r^{2}\frac{\partial C}{\partial r}\right)\right\}=D\left\{\frac{\partial^{2} C}{\partial r^{2}}+\frac{2}{r}\frac{\partial C}{\partial r}\right\}$ (1)

onde D é o coeficiente de difusão, C é a concentração da droga e r é a distância do centro da esfera.

Podemos então determinar as condições iniciais e de fronteira. Ao colocar a forma farmacêutica em contato com a água, a concentração da droga na superfície da esfera é zero, enquanto que a concentração dentro da esfera é única para todos os pontos. Se a esfera tem raio a, segue que:

$C(a,t)=0$ , $t>0$ (2)

$C(r,0)=C_{0}$ , $0\le r < a$ (3)

Podemos resolver este problema por separação de variáveis. Podemos primeiro fazer uma substituição que facilitará a resolução:

$u=Cr$ (4)

Perceba que:

$\displaystyle\frac{\partial u}{\partial t} = r\frac{\partial C}{\partial t}$

Isolando $\partial C/\partial t$ ,

$\displaystyle\frac{\partial C}{\partial t}=\frac{1}{r}\frac{\partial u}{\partial t}$ (5)

Perceba também que:

$\displaystyle\frac{\partial^{2} u}{\partial r^{2}} = r\frac{\partial^{2} C}{\partial r^{2}}+2\frac{\partial C}{\partial r}$

Assim:

$\displaystyle\frac{\partial^{2} C}{\partial r^{2}}+\frac{2}{r}\frac{\partial C}{\partial r}=\frac{1}{r}\frac{\partial^{2} u}{\partial r^{2}}$ (6)

Substituindo (5) em (6) em (1), assim como (2) e (3) em (4), chegamos ao PVIF (cuja EDP é análoga a conhecida equação do calor em uma dimensão):

$\displaystyle\frac{\partial u}{\partial t}=D\frac{\partial^{2} u}{\partial r^{2}}$ (7)

$u(0,t)=u(a,t)=0$ , $t>0$ ( 8 )

$u(r,0)=rC_{0}$ , $0<r<a$ (9)

Podemos resolver por separação de variáveis:

$u(r,t)=A(r)B(t)$ (10)

Substituindo (10) em (7):

$A(r)B'(t)=DA''(r)B(t)$

$\displaystyle\frac{B'(t)}{DB(t)}=\frac{A''(r)}{A(r)}=\sigma$

Chegamos, então, a duas EDO’s com as condições determinadas por (8) e (9)

$A''(r)-\sigma A(r)=0$ (11)

$A(0)=A(a)=0$ (12)

$B'(t)-\sigma DB(t)=0$ (13)

Se multiplicarmos a equação (11) por A(r) e fizermos uma integração de 0 a a:

$\int_{0}^{a} A''(r)A(r)dr-\sigma\int_{0}^{a} A^{2}(r)dr=0$

Usando integração por partes na primeira integral:

$(A'(r)A(r))|_{r=0}^{r=a}-\int_{0}^{a} A'(r)^{2}dr-\sigma\int_{0}^{a} A^{2}(r)dr=0$

Chegamos a conclusão que só temos autofunções para autovalores $\sigma\le 0$ :

$\displaystyle\sigma=-\frac{\int_{0}^{a} A'(r)^{2}dr}{\int_{0}^{a} A^{2}(r)dr}$

Se $\sigma=0$ , $A''(r)=0$ e, pelas condições em (11), não há autofunções.

Se $\sigma <0$ ,

$A(r)=K_{1}\cos(\sqrt{-\sigma}r)+K_{2}sen(\sqrt{-\sigma}r)$

Pela condição $A(0)=0$ , $K_{1}=0$

Pela condição $A(a)=0$ , $K_{2}sen(a\sqrt{-\sigma})=0$ , que só produz autofunções para:

$a\sqrt{-\sigma}=n\pi$

e, portanto:

$\displaystyle\sigma=-\left(\frac{n\pi}{a}\right)^{2}$ , $n=1,2,3,...$ (14)

$\displaystyle A_{n}(r)=sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)$ (15)

Substituindo (14) em (13):

$\displaystyle B'(t)+\left(\frac{n\pi}{a}\right)^{2}DB(t)=0$

Logo, $\displaystyle B_{n}(t)=\alpha_{n} e^{\displaystyle -\frac{n^{2}\pi^{2} D}{a^{2}} t}$ (16)

Através de (10), (15) e (16), e pelo princípio da superposição, chegamos à solução geral:

$\displaystyle u(r,t)=\sum_{n=1}^{\infty}\alpha_{n} e^{\displaystyle-\frac{n^{2}\pi^{2} D}{a^{2}} t}sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)$ (17)

Falta agora, determinar os coeficientes $\alpha_{n}$ . Usaremos a condição (9)

$\displaystyle u(r,0)=\sum_{n=1}^{\infty}\alpha_{n} sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right) = rC_{0}$

Assim,

$\displaystyle\alpha_{n}=\frac{2C_{0}}{a}\int_{0}^{a}r sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)dr=-\frac{2C_{0}a^{2}\cos(n\pi)}{na\pi}=-\frac{2C_{0}a(-1)^{n}}{n\pi}$ (18)

E, finalmente, usando (4), (17) e (18):

$\displaystyle C(r,t)=-\frac{2C_{0}a}{r\pi}\sum_{n=1}^{\infty}\frac{(-1)^{n}}{n} e^{\displaystyle-\frac{n^{2}\pi^{2} D}{a^{2}} t}sen\left(\frac{n\pi r}{a}\right)$

Referências:

C.-J Kim. Controlled release dosage form design. Technomic, Lancaster PA, 2000, 301 pp.

J. Crank. The mathematics of diffusion, Second Edition, Claremdon Press, Oxford, 1975.

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terça-feira, 6 janeiro, 2009

Infusão Intravenosa – Um Compartimento

Filed under: Equações diferenciais, Farmacocinética — Campo de Arroz @ 17:50

http://campodearroz.com/blog/equacoes-diferenciais/infusao-intravenosa-um-compartimento

Entre as vias de administração de fármacos, temos as parenterais, que incluem: intravenosa, subcutânea e intramuscular. Soluções injetadas intravenosamente podem ser dadas em bolus (injetadas completamente de uma só vez) ou infudidas lentamente a uma taxa constante no plasma.

Usando o modelo de um compartimento, podemos representar a situação de infusão intravenosa pelo esquema abaixo:

Infusão - Um compartimento

Seguindo o princípio

Taxa de variação da concentração da droga no compartimento = Taxa de entrada da droga – Taxa de saída da droga

E considerando que,

A droga é infudida no sangue a uma taxa constante (Taxa de ordem zero)
A eliminação da droga é diretamente proporcional a concentração desta no compartimento (Taxa de eliminação de primeira ordem)

Temos que:

$\displaystyle\frac{dC_{p}}{dt}=I-kC_{p}$

Esta equação diferencial, por ser separável, pode ser resolvida por integração direta. Observe que a concentração inicial da droga no compartimento (tempo zero) é zero.

$\displaystyle\frac{dC_{p}}{I-kC_{p}}=dt$
$\displaystyle\int_{0}^{C_{p}}\frac{dC_{p}}{I-kC_{p}} = \int_{0}^{t}dt$ (1)

A integral do segundo membro é trivial. Já a do primeiro membro pode ser resolvida por uma substituição simples:

$u=I-kC_{p}$ (2)
$\displaystyle\frac{d}{dC_{p}}(u)=\frac{d}{dC_{p}}(I)-\frac{d}{dC_{p}}(kC_{p})$
$\displaystyle\frac{du}{dC_{p}}=0-k$
$\displaystyle dC_{p}=-\frac{du}{k}$ (3)

A substituição exige a mudança do intervalo de integração:

$C_{p}=0 \Rightarrow u=R$ (4)
$C_{p}=C_{p} \Rightarrow u=I-kC_{p}$ (5)

Substituindo (2), (3), (4) e (5) em (1):

$\displaystyle\int_{I}^{I-kC_{p}}\frac{-\frac{du}{k}}{u}=t-0$
$\displaystyle-\frac{1}{k}\int_{I}^{I-kC_{p}}\frac{du}{u}=t$
$\displaystyle-\frac{1}{k}ln(\frac{I-kC_{p}}{I})=t$
$ln(\frac{I-kC_{p}}{I})=-kt$
$\frac{I-kC_{p}}{I}=e^{-kt}$
$I-kC_{p}=Ie^{-kt}$
$\displaystyle C_{p}=\frac{I}{k}(1-e^{-kt})$ , que representa a equação concentração plasmática x tempo para este modelo

No começo $C_{p}=0$ e, portanto:

$\displaystyle\frac{dC_{p}}{dt}=I$

o que indica que a função $C_{p}(t)$ é crescente no tempo t=0. A medida que o tempo prossegue, $\displaystyle\frac{dC_{p}}{dt}$ vai dimuindo, mas continua positiva, mostrando que a função $C_{p}(t)$ é crescente em todo o seu domínio. Quando t tende ao infinito, temos que a taxa de infusão se iguala a taxa de eliminação do fármaco, situação que é chamada de Estado de Equilíbrio estável (Steady State). A concentração plasmática tende a um valor denominado $C_{SS}$ . Ele é calculado por:

$\displaystyle C_{SS}=\lim_{t\to\infty}C_{p}(t)=\lim_{t\to\infty}\frac{I}{k}(1-e^{-kt})=\frac{I}{k}$

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sexta-feira, 26 dezembro, 2008

Administração Intravenosa em bolus – Modelo de 2 compartimentos

Filed under: Equações diferenciais, Farmacocinética, Farmacologia — Campo de Arroz @ 22:56

http://campodearroz.com/blog/equacoes-diferenciais/administracao-intravenosa-em-bolus-modelo-de-2-compartimentos

Considerações para o uso deste modelo

Modelo de 2 compartimentos:

A droga no sangue não se equilibra rapidamente com tecidos extravasculares;
Há dois compartimentos: um central e um periférico (tecidual). O central representa o sangue e tecidos com alta perfusão. O periférico representa os tecidos em que a droga se equilibra mais devagar.

Administração em bolus:

Droga é administrada de uma vez no compartimento central (injeção intravenosa rápida);

Eliminação e transferência entre compartimentos:

Tanto a eliminação quanto a transferência entre compartimentos são processos de primeira ordem

Equação Concentração x Tempo

Administração IV em bolus – 2 compartimentos

A modelagem segue o seguinte princípio:

Taxa de variação da concentração da droga no compartimento = Taxa de entrada da droga – Taxa de saída da droga

Para o compartimento 1, assume-se que a taxa de entrada é diretamente proporcional a concentração da droga no compartimento 2, sendo $k_{21}$ a constante de proporcionalidade.

Taxa de entrada da droga (1) = $k_{21}C_{t}$

Ainda para o compartimento 1, assume-se que a taxa de saída é diretamente proporcional a concentração da droga no compartimento 1. Entretanto, temos duas formas de saída:

Taxa de saída da droga (1) = $k_{12}C_{p}+k C_{p}$

Para o compartimento 2, fazemos de forma análoga ao que fizemos para o compartimento 1:

Taxa de entrada da droga (2) = $k_{12}C_{p}$
Taxa de saída da droga (2) = $k_{21}C_{t}$

Observe que a taxa de variação da concentração da droga em relação ao tempo para um compartimento é dada por $\displaystyle\frac{dC}{dt}$ . A modelagem para o problema em questão gera, então, um sistema de duas equações diferenciais:

$\displaystyle\frac{dC_{p}}{dt}=k_{21}C_{t}-(k_{12}C_{p}+k C_{p})$ (1)
$\displaystyle\frac{dC_{t}}{dt}=k_{12}C_{p}-k_{21}C_{t}$ (2)

Um caminho para a resolução deste sistema é o uso da transformada de Laplace. Comecemos pela equação (1):

$\displaystyle\mathcal L\left\{\frac{dC_{p}}{dt}\right\}=\mathcal L \{k_{21}C_{t}\}-\mathcal L\{k_{12}C_{p}+k C_{p}\}$
$s\mathcal L \{C_{p}\}-C_{p_{0}}=k_{21}\mathcal L\{C_{t}\}-(k_{12}+k)\mathcal L\{C_{p}\}$
$\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}=k_{21}\mathcal L \{C_{t}\}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{t}\}=\frac{\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}}{k_{21}}$ (3)

Apliquemos, então, a transformada de Laplace à equação (2):

$\displaystyle\mathcal L\left\{\frac{dC_{t}}{dt}\right\}=\mathcal L\{k_{12}C_{p}\}-\mathcal L\{k_{21}C_{t}\}$
$s\mathcal L\{C_{t}\}-0=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}-k_{21}\mathcal L\{C_{t}\}$
$\mathcal L\{C_{t}\}(s+k_{21})=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}$ (4)

Substituindo (3) em (4):

$\displaystyle\frac{\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}}{k_{21}}(s+k_{21})=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}$
$(\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}})(s+k_{21})=k_{12}k_{21}\mathcal L\{C_{p}\}$
$\mathcal L \{C_{p}\}((s+k_{12}+k )(s+k_{21})-k_{12}k_{21})=C_{p_{0}}(s+k_{21})$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{((s+k_{12}+k )(s+k_{21})-k_{12}k_{21})}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{s^{2}+(k+k_{12}+k_{21})s+kk_{21}}$ (5)

Para auxiliar a resolução, fazem-se as seguintes considerações:

$a+b=k+k_{12}+k_{21}$
$ab=kk_{21}$

Logo, voltando em (5):

$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{s^{2}+(a+b)s+ab}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}$

É possível, desta forma, usar o método das frações parciais:

$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{x}{(s+a)}+\frac{y}{(s+b)}$ (6)
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{x(s+b)+y(s+a)}{(s+a)(s+b)}$
$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{s(x+y)+xb+ya}{(s+a)(s+b)}$

Portanto, temos que:

$x+y=C_{p_{0}}$ (7)
$xb+ya=C_{p_{0}}k_{21}$ (8)

Isolando y em (7):

$y=C_{p_{0}}-x$ (9)

Substituindo (9) em (8):

$xb+(C_{p_{0}}-x)a=C_{p_{0}}k_{21}$
$\displaystyle x=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}$ (10)

Substituindo (10) em (9):

$\displaystyle y=C_{p_{0}}-\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}$
$\displaystyle y=\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}$ (11)

Substituindo (10) e (11) em (6):

$\displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}}{(s+a)}+\frac{\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}}{(s+b)}$

Finalmente, consegue-se aplicar a transformada inversa:

$\displaystyle\mathcal L^{-1}\{\mathcal L \{C_{p}\}\}=\mathcal L^{-1}\left\{\frac{\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}}{(s+a)}\right\}+\mathcal L^{-1}\left\{\frac{\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}}{(s+b)}\right\}$
$\displaystyle C_{p}=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}e^{-at}+\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}e^{-bt}$

De uma forma mais simplificada:

$\displaystyle A=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}$
$\displaystyle B=\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}$

E finalmente:

$C_{p}=Ae^{-at}+Be^{-bt}$

Referência: Leon Shargel, Susanna Wu-Pong, Andrew B.C. Yu. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 5th edition, 2005.

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quinta-feira, 25 dezembro, 2008

Administração Intravenosa em bolus – Modelo de um compartimento

Filed under: Equações diferenciais, Farmacocinética, Farmacologia — Campo de Arroz @ 18:02

Considerações para o uso deste modelo

Modelo de um compartimento:

Corpo age como um compartimento único;

Pode ser usado nas situações em que a droga no sangue se equilibra rapidamente com tecidos extravasculares;

Administração em bolus:

Droga é administrada de uma vez no compartimento (injeção intravenosa rápida);

Processo de Eliminação:

A eliminação da droga é um processo de primeira ordem

Equação Concentração x Tempo

Adm IV em bolus

O modelo compartimental para esta situação leva a seguinte equação diferencial de primeira ordem:

$\frac{dC_{p}}{dt}=-kC_{p}$

onde $C_{p}$ é a concentração plasmática do fármaco e k é a constante de eliminação.

A equação pode ser resolvida por integração direta, por ser uma equação diferencial separável:

$\frac{dC_{p}}{C_{p}}=-kdt$

Quando o tempo varia de 0 a t, $C_{p}$ varia de $C_{p_{0}}$ a $C_{p}$ , onde $C_{p_{0}}$ é a concentração do fármaco no tempo t=0. Logo,

$\int_{C_{p_{0}}}^{C_{p}} \frac{dC_{p}}{C_{p}}=\int_{0}^{t}- k dt$

$(ln|Cp|)]_{C_{p}=C_{p_{0}}}^{C_{p}=C_{p}}=(-kt)]_{t=0}^{t=t}$

$ln(C_{p})-ln(C_{p_{0}})=-kt$

$ln \left({\frac{C_{p}}{C_{p_{0}}}}\right) = -kt$

$\frac{C_{p}}{C_{p_{0}}}=e^{-kt}$

$C_{p}=C_{p_{0}}e^{-kt}$ (1)

Determinação de parâmetros farmacocinéticos

1) A partir de dados de concentração plasmática

1.1) Determinação de k

A idéia é transformar a equação (1) em uma equação linear. Para isto, calculamos o logaritmo natural de ambos os lados da equação:

$ln(C_{p})=ln(C_{p_{0}}e^{-kt})$

$ln(C_{p})=ln(C_{p_{0}})-kt$

Vendo $ln(C_{p})$ como a variável dependente e t como a variável independente, a equação acima é uma equação do tipo $y=\alpha + \beta x$ , sendo $\alpha = ln(C_{p_{0}})$ e $\beta = -k$ . A partir de dados experimentais, os valores $\alpha$ e $\beta$ podem ser determinados com o ajuste dos dados ln(concentração)-tempo a uma reta pelo método dos mínimos quadrados. O valor de k segue imediatamente, pois