Campo de Arroz

Sexta-Feira, 26 Dezembro, 2008

Administração Intravenosa em bolus – Modelo de 2 compartimentos

Arquivado em: Equações diferenciais, Farmacocinética, Farmacologia — Augusto Maeda @ 22:56

Considerações para o uso deste modelo

Modelo de 2 compartimentos:

  • A droga no sangue não se equilibra rapidamente com tecidos extravasculares;
  • Há dois compartimentos: um central e um periférico (tecidual). O central representa o sangue e tecidos com alta perfusão. O periférico representa os tecidos em que a droga se equilibra mais devagar.

Administração em bolus:

  • Droga é administrada de uma vez no compartimento central (injeção intravenosa rápida);

Eliminação e transferência entre compartimentos:

  • Tanto a eliminação quanto a transferência entre compartimentos são processos de primeira ordem

Equação Concentração x Tempo

Administração IV em bolus - 2 compartimentos

Administração IV em bolus - 2 compartimentos

A modelagem segue o seguinte princípio:
  • Taxa de variação da concentração da droga no compartimento = Taxa de entrada da droga – Taxa de saída da droga
Para o compartimento 1, assume-se que a taxa de entrada é diretamente proporcional a concentração da droga no compartimento 2, sendo k_{21} a constante de proporcionalidade.
  • Taxa de entrada da droga (1) = k_{21}C_{t}
Ainda para o compartimento 1, assume-se que a taxa de saída é diretamente proporcional a concentração da droga no compartimento 1. Entretanto, temos duas formas de saída:
  • Taxa de saída da droga (1) = k_{12}C_{p}+k C_{p}

Para o compartimento 2, fazemos de forma análoga ao que fizemos para o compartimento 1:

  • Taxa de entrada da droga (2) = k_{12}C_{p}
  • Taxa de saída da droga (2) = k_{21}C_{t}
Observe que a taxa de variação da concentração da droga em relação ao tempo para um compartimento é dada por \displaystyle\frac{dC}{dt}. A modelagem para o problema em questão gera, então, um sistema de duas equações diferenciais:
  • \displaystyle\frac{dC_{p}}{dt}=k_{21}C_{t}-(k_{12}C_{p}+k C_{p}) (1)
  • \displaystyle\frac{dC_{t}}{dt}=k_{12}C_{p}-k_{21}C_{t} (2)
Um caminho para a resolução deste sistema é o uso da transformada de Laplace. Comecemos pela equação (1):
  • \displaystyle\mathcal L\left\{\frac{dC_{p}}{dt}\right\}=\mathcal L \{k_{21}C_{t}\}-\mathcal L\{k_{12}C_{p}+k C_{p}\}
  • s\mathcal L \{C_{p}\}-C_{p_{0}}=k_{21}\mathcal L\{C_{t}\}-(k_{12}+k)\mathcal L\{C_{p}\}
  • \mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}=k_{21}\mathcal L \{C_{t}\}
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{t}\}=\frac{\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}}{k_{21}} (3)

Apliquemos, então, a transformada de Laplace à equação (2):

  • \displaystyle\mathcal L\left\{\frac{dC_{t}}{dt}\right\}=\mathcal L\{k_{12}C_{p}\}-\mathcal L\{k_{21}C_{t}\}
  • s\mathcal L\{C_{t}\}-0=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}-k_{21}\mathcal L\{C_{t}\}
  • \mathcal L\{C_{t}\}(s+k_{21})=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\} (4)

Substituindo (3) em (4):

  • \displaystyle\frac{\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}}}{k_{21}}(s+k_{21})=k_{12}\mathcal L\{C_{p}\}
  • (\mathcal L \{C_{p}\}(s+k_{12}+k )-C_{p_{0}})(s+k_{21})=k_{12}k_{21}\mathcal L\{C_{p}\}
  • \mathcal L \{C_{p}\}((s+k_{12}+k )(s+k_{21})-k_{12}k_{21})=C_{p_{0}}(s+k_{21})
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{((s+k_{12}+k )(s+k_{21})-k_{12}k_{21})}
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{s^{2}+(k+k_{12}+k_{21})s+kk_{21}} (5)
Para auxiliar a resolução, fazem-se as seguintes considerações:
  • a+b=k+k_{12}+k_{21}
  • ab=kk_{21}

Logo, voltando em (5):

  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{s^{2}+(a+b)s+ab}
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}
É possível, desta forma, usar o método das frações parciais:
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{x}{(s+a)}+\frac{y}{(s+b)} (6)
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{x(s+b)+y(s+a)}{(s+a)(s+b)}
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{s(x+y)+xb+ya}{(s+a)(s+b)}
Portanto, temos que:
  • x+y=C_{p_{0}} (7)
  • xb+ya=C_{p_{0}}k_{21} (8)
Isolando y em (7):
  • y=C_{p_{0}}-x (9)
Substituindo (9) em (8):
  • xb+(C_{p_{0}}-x)a=C_{p_{0}}k_{21}
  • \displaystyle x=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a} (10)
Substituindo (10) em (9):
  • \displaystyle y=C_{p_{0}}-\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}
  • \displaystyle y=\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a} (11)
Substituindo (10) e (11) em (6):
  • \displaystyle\mathcal L \{C_{p}\}=\frac{C_{p_{0}}(s+k_{21})}{(s+a)(s+b)}=\frac{\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}}{(s+a)}+\frac{\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}}{(s+b)}
Finalmente, consegue-se aplicar a transformada inversa:
  • \displaystyle\mathcal L^{-1}\{\mathcal L \{C_{p}\}\}=\mathcal L^{-1}\left\{\frac{\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}}{(s+a)}\right\}+\mathcal L^{-1}\left\{\frac{\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}}{(s+b)}\right\}
  • \displaystyle C_{p}=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}e^{-at}+\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}e^{-bt}
De uma forma mais simplificada:
  • \displaystyle A=\frac{C_{p_{0}}(k_{21}-a)}{b-a}
  • \displaystyle B=\frac{C_{p_{0}}(b-k_{21})}{b-a}
E finalmente:
  • C_{p}=Ae^{-at}+Be^{-bt}
Referência: Leon Shargel, Susanna Wu-Pong, Andrew B.C. Yu. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 5th edition, 2005.

Quinta-feira, 25 Dezembro, 2008

Administração Intravenosa em bolus – Modelo de um compartimento

Arquivado em: Equações diferenciais, Farmacocinética, Farmacologia — Augusto Maeda @ 18:02

Considerações para o uso deste modelo

Modelo de um compartimento:

  • Corpo age como um compartimento único;
  • Pode ser usado nas situações em que a droga no sangue se equilibra rapidamente com tecidos extravasculares;

Administração em bolus:

  • Droga é administrada de uma vez no compartimento (injeção intravenosa rápida);

Processo de Eliminação:

  • A eliminação da droga é um processo de primeira ordem

Equação Concentração x Tempo

Adm IV em bolus

Adm IV em bolus

O modelo compartimental para esta situação leva a seguinte equação diferencial de primeira ordem:

\frac{dC_{p}}{dt}=-kC_{p}

onde C_{p} é a concentração plasmática do fármaco e k é a constante de eliminação.

A equação pode ser resolvida por integração direta, por ser uma equação diferencial separável:

\frac{dC_{p}}{C_{p}}=-kdt

Quando o tempo varia de 0 a t, C_{p} varia de C_{p_{0}} a C_{p} , onde C_{p_{0}} é a concentração do fármaco no tempo t=0. Logo,

\int_{C_{p_{0}}}^{C_{p}} \frac{dC_{p}}{C_{p}}=\int_{0}^{t}- k dt

(ln|Cp|)]_{C_{p}=C_{p_{0}}}^{C_{p}=C_{p}}=(-kt)]_{t=0}^{t=t}

ln(C_{p})-ln(C_{p_{0}})=-kt

ln \left({\frac{C_{p}}{C_{p_{0}}}}\right) = -kt

\frac{C_{p}}{C_{p_{0}}}=e^{-kt}

C_{p}=C_{p_{0}}e^{-kt} (1)

Determinação de parâmetros farmacocinéticos

1) A partir de dados de concentração plasmática

1.1) Determinação de k

A idéia é transformar a equação (1) em uma equação linear. Para isto, calculamos o logaritmo natural de ambos os lados da equação:

ln(C_{p})=ln(C_{p_{0}}e^{-kt})

ln(C_{p})=ln(C_{p_{0}})-kt

Vendo ln(C_{p}) como a variável dependente e t como a variável independente, a equação acima é uma equação do tipo y=\alpha + \beta x , sendo \alpha = ln(C_{p_{0}}) e \beta = -k . A partir de dados experimentais, os valores \alpha e \beta podem ser determinados com o ajuste dos dados ln(concentração)-tempo a uma reta pelo método dos mínimos quadrados. O valor de k segue imediatamente, pois

k=-\beta

1.2) Determinação de V_{d}

Primeiro, deve-se determinar a concentração da droga no instante t=0:

C_{p_{0}}=e^{\alpha}

A concentração é a razão dose por volume de distribuição:

C_{p_{0}}={\frac{D_{B_{0}}}{V_{D}}}=e^{\alpha}

V_{D}={\frac{D_{B_{0}}}{e^{\alpha}}}

1.3) Determinação de Cl

Cl = k \cdot V_{d}

1.4) Determinação de t_{1/2}

Basta considerar dois intervalos de tempo distintos t_{1} e t_{2}, sendo que:

C_{p_{2}}=\frac{C_{p_{1}}}{2} ,

onde C_{p_{2}} é a concentração plasmática em t_{2} e C_{p_{1}} é a concentração plasmática em t_{1}.

Temos então que:

C_{p_{1}} = C_{p_{0}}e^{-kt_{1}},

C_{p_{2}}=C_{p_{0}}e^{-kt_{2}}

e, portanto,

C_{p_{0}}e^{-kt_{2}}=\frac{C_{p_{0}}e^{-kt_{1}}}{2}

e^{-kt_{1}+kt_{2}}=2

k(t_{2}-t_{1})=ln(2)

Mas como t_{2}-t_{1} = t_{1/2}

t_{1/2}=\frac{ln(2)}{k}

Referência: Leon Shargel, Susanna Wu-Pong, Andrew B.C. Yu. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 5th edition, 2005.

Sexta-Feira, 4 Julho, 2008

Potenciação de longo prazo

Arquivado em: Farmacodinâmica, Farmacologia — Augusto Maeda @ 17:30

A potenciação de longo prazo é um fenômeno onde um nível constante de estimulação pré-sináptica é convertido em uma grande saída (output) pós-sináptica. Este fenômeno desempenha papel importante na memória e no aprendizado.

Long-Term Potentiation LTP

In normal neuronal communication, input from a presynaptic neuron leads to firing in a postsynaptic neuron. Increased stimulation from the presynaptic neuron causes increased firing of the postsynaptic neuron. But in LTP, the postsynaptic neuron continues to fire at an elevated rate even after the increased stimulation has subsided.

Os dois vídeos que seguem abaixo, falam sobre modelos que tentam explicar a ocorrência deste fenômeno:

LTP mechanisms

There are two explanations for what actually occurs at the molecular level during LTP. One hypothesis suggests that the presynaptic neuron fires at abnormal rate, releasing an elevated amount of neurotransmitter. If you release more neurotransmitter, you’re gonna get a bigger response in the postsynaptic neuron. The other way is actually to, for example, modify the receptor function. So the receptors are more sensitive to the neurotransmitter. In the second model, normal amount of neurotransmitter is released, but the increased sensitivity of the receptor, causes the postsynaptic neuron to fire at an elevated rate.

Increased Receptor Sensitivity

When the neurotransmitter glutamate binds with the receptor it opens up a channel through the membrane. Electrically charged ions enter the postsynaptic neuron, which then fires an action potential. But a higher state of sensitivity occurs when an enzyme phosphorylates the protein channel. The next time a neurotransmitter binds with the receptor, more ions stream through the channel. More action potentials fire within the postsynaptic cell, passing a strong signal along to other neurons in the network.

Segue uma explicação do mecanismo de sensibilização do receptor.

1 – Moléculas de glutamato, neurotransmissor liberado pelo neurônio pré-sináptico, ligam-se a receptores NMDA na membrana do neurônio pós-sináptico;

2 – Estes receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca2+. Assim, a ligação de moléculas de glutamato a estes receptores aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca2+.

3 – O influxo de Ca2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina (CaMKII). Esta cinase fosforila um segundo tipo de receptor para glutamato, o AMPA. Ao ser fosforilado, o receptor AMPA torna-se mais permeável a íons Na+, diminuindo o potencial de repouso da célula. A célula fica, então, mais sensível a impulsos de entrada.

4 – Além disto, há evidências de que a atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores AMPA na sinapse.

Quinta-feira, 3 Julho, 2008

Farmacocinética na Internet

Arquivado em: Farmacocinética, Farmacologia — Tags: — Augusto Maeda @ 18:14

1 – Basic Pharmacokinetics: Livro texto para um curso introdutório em farmacocinética.

http://www.wepapers.com/Papers/21306/Makoid_et_al-_Basic_Pharmacokinetics

2 – Biofarmácia e Farmacocinética: Slides de aulas de Maria Deolinda Auxtero

http://www.egasmoniz.edu.pt/ficheiros/alunos/anos_anteriores/biofarmacia/

3 – Pharmacokinetics Tutorial: Introdução de conceitos e farmacocinética aplicada. No final de cada seção, pode-se clicar em um ícone de interrogação para testar os conhecimentos adquiridos na seção.

http://www.rxkinetics.com/pktutorial/1_1.html

4 – Pharmacokinetics made easy: Conjunto de links para mini-artigos explicando o significado e a importância de conceitos de termos em farmacocinética.

http://www.library.uq.edu.au/library.uq/gmc/pharm.htm

5 – Pharmacokinetics – Notes & Practice Problems – University of Alberta

http://www.pharmacy.ualberta.ca/pharm415/contents.htm

6 – A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics

http://www.boomer.org/c/p1/

7 – Pharmacokinetics – Cornell College of Veterinary Medicine

http://web.vet.cornell.edu/public/pharmacokinetics/pharmacokinetics.html

8 – Introduction and Review of Basic pharmacokinetics, related responses, and Clinical Applications

http://www.lapk.org/pubsinfo/teaching_topics.php

9 – Basic Principles of Dose Optimization I – Case Studies

http://www.cop.ufl.edu/safezone/pat/pha5127/previous_case_studies.htm

10 – Farmacocinética

http://www.farmacia.ufmg.br/cespmed/text7.htm

11 – General Principles: Pharmacokinetics

http://www.pharmacology2000.com/General/Pharmacokinetics/kinobj1.htm

12 – Pharmacokinetics and Biopharmaceutics – Lecture Tutorials

http://www.uiowa.edu/~c046138/138tutorialindex.htm

13 – Clinical Pharmacokinetics and T.D.M information on the net

http://www.usal.es/~galenica/clinpkin/marco0.htm

Outros Links:

Pharmacokinetics, Metabolism, and Pharmaceutics of Drugs of Abuse

http://www.nida.nih.gov/pdf/monographs/monograph173/download173.html

Merck Manual Professional – Pharmacokinetics

http://www.merck.com/mmpe/sec20/ch303/ch303a.html

Pharmacokinetics – an Introduction – Tutorial: Uma explicação rápida sobre alguns conceitos em Farmacocinética.

http://www.4um.com/tutorial/science/pharmak.htm

Lista de Software de farmacocinética

http://www.boomer.org/pkin/soft.html

Clinical Pharmacokinetics Preferred Symbols

http://pharmacokinetics.adisonline.com/pt/pt-core/template-adis/cpk/media/CPK_symbols.pdf

PK Solutions 2 Equations – Conjunto de Equações em Farmacocinética

http://www.summitpk.com/files/PKS2Equations.pdf

Periódico – Drug Metabolism and Pharmacokinetics

http://www.jstage.jst.go.jp/browse/dmpk

Guidance for Industry – Population Pharmacokinetics

http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

Pharmacokinetics – Wikipedia.

http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacokinetics

Segunda-feira, 24 Março, 2008

PPARs

Arquivado em: Farmacodinâmica, Farmacologia — Tags: — Augusto Maeda @ 22:36

Diferentemente de muitos ligantes que possuem um alvo (receptor) na membrana, os hormônios lipofílicos têm a capacidade de atravessar a membrana plasmática e se ligar a receptores no interior das células. Estes receptores pertencem à superfamília dos receptores nucleares, um conjunto de fatores de transcrição. Esta superfamília compreende os receptores nucleares hormonais (NHRs) e os receptores nucleares órfãos. Os NHRs tiveram seus ligantes identificados. Já os receptores órfãos não tiveram seus ligantes conhecidos na época da identificação do receptor.

Os PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptor) são NHRs. Eles exercem diversos efeitos no metabolismo de gordura e carboidratos. Segue uma animação mostrando como agem estes receptores.

Primeiro vai a descrição da animação:

1) Um PPAR encontra-se ligado ao DNA. Perceba que há um co-repressor ligado a este receptor.

2) O receptor RXR (Retinoid X Receptor) liga-se ao PPAR, formando um heterodímero.

3) O reconhecimento de um ligante pelo heterodímero faz com que o co-repressor seja desligado do complexo.

4) Uma mudança conformacional leva ao recrutamento de um co-ativador.

5) Assim, ocorre a transcrição de genes específicos.

O receptor RXR não está presente apenas na situação acima ilustrada. Ele também forma heterodímeros com vários outros receptores nucleares.

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